Genen gebruiken als medicijn: dat is het idee achter gentherapie. Therapeutische strategie bestaande in het modificeren van genen om een ​​ziekte te genezen, gentherapie staat nog in de kinderschoenen, maar de eerste resultaten zijn veelbelovend.

Definitie van gentherapie

Gentherapie omvat het genetisch modificeren van cellen om ziekten te voorkomen of te genezen. Het is gebaseerd op de overdracht van een therapeutisch gen of een kopie van een functioneel gen in specifieke cellen, met als doel een genetisch defect te herstellen.

De belangrijkste principes van gentherapie

Elk mens bestaat uit zo'n 70 miljard cellen. Elke cel bevat 000 paar chromosomen, opgebouwd uit een dubbel helixvormig filament, DNA (deoxyribonucleïnezuur). DNA is opgedeeld in een paar duizend delen, genen, waarvan we zo'n 23 exemplaren bij ons hebben. Deze genen vormen het genoom, een uniek genetisch erfgoed dat door beide ouders wordt overgedragen en dat alle informatie bevat die nodig is voor de ontwikkeling en het functioneren van het lichaam. De genen geven inderdaad aan elke cel zijn rol in het organisme aan.

Deze informatie wordt geleverd dankzij een code, een unieke combinatie van de 4 stikstofbasen (adenine, thymine, cytosine en guanine) waaruit DNA bestaat. Met code maakt DNA RNA, de boodschapper die alle informatie bevat die nodig is (exons genoemd) om eiwitten te produceren, die elk een specifieke rol in het lichaam zullen spelen. Zo produceren we tienduizenden eiwitten die essentieel zijn voor het functioneren van ons lichaam.

Een wijziging in de volgorde van een gen verandert dus de aanmaak van het eiwit, dat zijn rol niet meer goed kan spelen. Afhankelijk van het betrokken gen kan dit dus leiden tot een grote verscheidenheid aan ziekten: kankers, myopathieën, cystische fibrose, enz.

Het principe van therapie is daarom om, dankzij een therapeutisch gen, een correcte code te geven zodat de cellen het ontbrekende eiwit kunnen produceren. Deze genbenadering omvat allereerst het kennen van de mechanismen van de ziekte, het betrokken gen en de rol van het eiwit waarvoor het codeert.

Gentherapie-onderzoek richt zich op vele ziekten:

• kankers (65% van het huidige onderzoek) 
• monogene ziekten, dwz ziekten die slechts één gen beïnvloeden (hemofilie B, thalassemie) 
• infectieziekten (hiv) 
• cardiovasculaire aandoeningen 
• neurodegeneratieve ziekten (ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer, adrenoleukodystrofie, ziekte van Sanfilippo)
• dermatologische aandoeningen (junctionele epidermolysis bullosa, dystrofische epidermolysis bullosa)
• oogziekten (glaucoom) 
• enz.

De meeste onderzoeken bevinden zich nog in fase I of II onderzoek, maar sommige hebben al geleid tot het op de markt brengen van geneesmiddelen. Deze omvatten:

• Imlygic, de eerste oncolytische immunotherapie tegen melanoom, waarvoor in 2015 een vergunning voor het in de handel brengen (Marketing Authorization) werd verkregen. Het gebruikt een genetisch gemodificeerd herpes simplex-1-virus om kankercellen te infecteren.
• Strimvelis, de eerste therapie op basis van stamcellen, verkreeg haar vergunning voor het in de handel brengen in 2016. Het is bedoeld voor kinderen die lijden aan alymfocytose, een zeldzame genetische immuunziekte (“bubble baby”-syndroom)
• het geneesmiddel Yescarta is geïndiceerd voor de behandeling van twee soorten agressief non-Hodgkinlymfoom: diffuus grootcellig B-cellymfoom (LDGCB) en refractair of recidiverend primair mediastinum grootcellig B-cellymfoom (LMPGCB). Het ontving zijn vergunning voor het in de handel brengen in 2018.

Er bestaan ​​verschillende benaderingen in gentherapie:

• de vervanging van een ziek gen, door de kopie van een functioneel gen of "therapeutisch gen" in een doelcel te importeren. Dit kan ofwel in vivo: het therapeutische gen wordt rechtstreeks in het lichaam van de patiënt geïnjecteerd. Of in vitro: stamcellen worden uit het ruggenmerg gehaald, in het laboratorium gemodificeerd en vervolgens opnieuw in de patiënt geïnjecteerd.
• genomic editing bestaat uit het direct repareren van een genetische mutatie in de cel. Enzymen, nucleasen genaamd, zullen het gen op de plaats van de mutatie knippen, waarna een DNA-segment het mogelijk maakt om het gewijzigde gen te repareren. Deze benadering is echter nog slechts experimenteel.
• het modificeren van RNA, zodat de cel een functioneel eiwit produceert.
• het gebruik van gemodificeerde virussen, oncolytica genaamd, om kankercellen te doden.

Om het therapeutische gen in de cellen van de patiënt te krijgen, maakt gentherapie gebruik van zogenaamde vectoren. Het zijn vaak virale vectoren waarvan het toxische potentieel is opgeheven. Onderzoekers werken momenteel aan de ontwikkeling van niet-virale vectoren.

Het was in de jaren vijftig, dankzij een betere kennis van het menselijk genoom, dat het concept van gentherapie werd geboren. Het heeft echter tientallen jaren geduurd om de eerste resultaten te verkrijgen, die we te danken hebben aan Franse onderzoekers. In 1950 slaagden Alain Fischer en zijn team bij Inserm erin om "babybubbels" te behandelen die leden aan een ernstige gecombineerde immunodeficiëntie die verband houdt met het X-chromosoom (DICS-X). Het team is er inderdaad in geslaagd om een ​​normale kopie van het gewijzigde gen in het lichaam van zieke kinderen te brengen, met behulp van een retrovirus-type virale vector.