Een oncogen is een cellulair gen waarvan de expressie waarschijnlijk de ontwikkeling van kanker bevordert. Wat zijn de verschillende soorten oncogenen? Door welke mechanismen worden ze geactiveerd? Uitleg.

Een oncogen (van het Griekse onkos, tumor en genos, geboorte), ook wel proto-oncogen (c-onc) genoemd, is een gen waarvan de expressie waarschijnlijk een kankerachtig fenotype verleent aan een normale eukaryote cel. Oncogenen controleren inderdaad de synthese van eiwitten die celdeling stimuleren (oncoproteïnen genoemd) of geprogrammeerde celdood (of apoptose) remmen. Oncogenen zijn verantwoordelijk voor ongecontroleerde celproliferatie die predisponeert voor de ontwikkeling van kankercellen.

Oncogenen zijn onderverdeeld in 6 klassen die respectievelijk overeenkomen met de oncoproteïnen waarvoor ze coderen:

• groeifactoren. Voorbeeld: het proto-oncogen dat codeert voor eiwitten van de FGF-familie (Fibroblast Growth Factor);
• transmembraangroeifactorreceptoren. Voorbeeld: het proto-oncogene erbB dat codeert voor de EGF-receptor (epidermale groeifactor);
• G-eiwitten of membraaneiwitten die GTP binden. Voorbeeld: proto-oncogenen van de ras-familie;
• membraantyrosine-eiwitkinasen;
• membraanproteïnekinasen;
• eiwitten met nucleaire activiteit.Voorbeeld: proto-oncogenen erb A, fos, Juni et c-myc.

Celvernieuwing wordt verzekerd door de celcyclus. De laatste wordt gedefinieerd door een reeks gebeurtenissen die twee dochtercellen genereren uit een moedercel. We praten over celverdeling of "mitose".

De celcyclus moet worden gereguleerd. Immers, als celdeling niet voldoende is, functioneert het organisme niet optimaal; Omgekeerd, als celdeling overvloedig is, prolifereren cellen ongecontroleerd, wat het verschijnen van kankercellen bevordert.

De regulatie van de celcyclus wordt gegarandeerd door genen die in twee categorieën zijn ingedeeld:

• anti-oncogenen die celproliferatie remmen door de celcyclus te vertragen;
• proto-oncogenen (c-onc) of oncogenen die celproliferatie bevorderen door de celcyclus te activeren.

Als we de celcyclus vergelijken met een auto, zouden de anti-oncogenen de remmen zijn en de proto-oncogenen de versnellers van de laatste.

Het uiterlijk van een tumor kan het gevolg zijn van een mutatie die anti-oncogenen inactiveert of juist van een mutatie die proto-oncogenen (of oncogenen) activeert.

Een functieverlies van anti-oncogenen verhindert dat ze hun celproliferatieremmende activiteit uitoefenen. De remming van anti-oncogenen is de deur open voor ongecontroleerde celdeling die kan leiden tot het verschijnen van kwaadaardige cellen.

Anti-oncogenen zijn echter cellulaire genen, dat wil zeggen dat ze in tweevoud aanwezig zijn op het paar chromosomen dat ze in de kern van de cel draagt. Dus wanneer één kopie van het anti-oncogen niet functioneel is, maakt de andere het mogelijk om als een rem te werken, zodat de patiënt wordt beschermd tegen celproliferatie en tegen het risico op tumoren. Dit is bijvoorbeeld het geval voor het BRCA1-gen, waarvan de remmende mutatie borstkanker blootlegt. Maar als de tweede kopie van dit gen functioneel is, blijft de patiënt beschermd, hoewel hij vatbaar is vanwege de defecte eerste kopie. Als onderdeel van een dergelijke aanleg wordt soms preventieve dubbele borstamputatie overwogen.

Omgekeerd accentueert de activerende mutatie die proto-oncogenen beïnvloedt hun stimulerende effect op celproliferatie. Deze anarchistische celproliferatie maakt vatbaar voor de ontwikkeling van kankers.

Net als anti-oncogenen zijn pro-oncogenen cellulaire genen die in tweevoud aanwezig zijn op het paar chromosomen dat ze draagt. In tegenstelling tot anti-oncongenen is de aanwezigheid van een enkel gemuteerd pro-oncogen echter voldoende om de gevreesde effecten te veroorzaken (in dit geval celproliferatie). De patiënt die deze mutatie draagt, loopt daarom risico op kanker.

Mutaties in oncogenen kunnen spontaan, erfelijk of zelfs veroorzaakt worden door mutagenen (chemicaliën, UV-stralen, enz.).

Verschillende mechanismen liggen aan de basis van activerende mutaties van oncogenen of pro-oncogenen (c-onc):

• virale integratie: insertie van het DNA-virus op het niveau van een regulerend gen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het humaan papillomavirus (HPV), dat seksueel overdraagbaar is;
• puntmutatie in een sequentie van een gen dat codeert voor een eiwit;
• deletie: verlies van een groter of kleiner DNA-fragment, een oorzaak van genetische mutatie;
• structurele herschikking: chromosomale wijziging (translocatie, inversie) die leidt tot de vorming van een hybride gen dat codeert voor een niet-functioneel eiwit;
• amplificatie: abnormale vermenigvuldiging van het aantal kopieën van het gen in de cel. Deze amplificatie leidt in het algemeen tot een verhoging van het expressieniveau van een gen;
• de deregulering van de expressie van een RNA: de genen worden losgekoppeld van hun normale moleculaire omgeving en onder de ongepaste controle van andere sequenties geplaatst, wat een wijziging van hun expressie veroorzaakt.

Genen die coderen voor groeifactoren of hun receptoren:

• PDGF: codeert voor de bloedplaatjesgroeifactor geassocieerd met glioom (een kanker van de hersenen);
  Erb-B: codeert voor de epidermale groeifactorreceptor. Geassocieerd met glioblastoom (een kanker van de hersenen) en borstkanker;
• Erb-B2 ook wel HER-2 of neu genoemd: codeert voor een groeifactorreceptor. Geassocieerd met borst-, speekselklier- en eierstokkanker;
• RET: codeert voor een groeifactorreceptor. Geassocieerd met schildklierkanker.

Genen die coderen voor cytoplasmatische relais in de stimulatieroutes:

• Ki-ras: geassocieerd met long-, eierstok-, colon- en pancreaskanker;
• N-ras: geassocieerd met leukemie.

Genen die coderen voor transcriptiefactoren die groeibevorderende genen activeren:

• C-myc: geassocieerd met leukemie en borst-, maag- en longkanker;
• N-myc: geassocieerd met neuroblastoom (een kanker van zenuwcellen) en glioblastoom;
• L-myc: geassocieerd met longkanker.

Genen die coderen voor andere moleculen:

• Hcl-2: codeert voor een eiwit dat normaal gesproken celzelfmoord blokkeert. Geassocieerd met lymfomen van B-lymfocyten;
• Bel-1: ook PRAD1 genoemd. Codeert Cyclin DXNUMX, een celcyclusklokactivator. Geassocieerd met borst-, hoofd- en nekkanker;
• MDM2: codeert voor een antagonist van het eiwit dat wordt geproduceerd door het tumorsuppressorgen.
• P53: geassocieerd met sarcomen (bindweefselkankers) en andere kankers.

Oncogene virussen zijn virussen die het vermogen hebben om de cel die ze infecteren kanker te maken. 15% van de kankers heeft een virale etiologie en deze virale kankers zijn de oorzaak van ongeveer 1.5 miljoen nieuwe gevallen per jaar en 900 sterfgevallen per jaar wereldwijd.

Geassocieerde virale kankers zijn een probleem voor de volksgezondheid:

• het papillomavirus wordt geassocieerd met bijna 90% van de baarmoederhalskankers;
• 75% van alle hepatocarcinomen zijn gekoppeld aan het hepatitis B- en C-virus.

Er zijn vijf categorieën oncogene virussen, of het nu RNA-virussen of DNA-virussen zijn.

RNA-virussen

• Retroviridae (HTVL-1) brengt u risico op T-leukemie;
• Flaviviridae (hepatitis C-virus) loopt risico op hepatocellulair carcinoom.

DNA-virussen

• Papovaviridae (papilomavirus 16 en 18) stellen bloot aan baarmoederhalskanker;
• Herpesviridae (Esptein Barr-virus) stelt bloot aan B-lymfoom en carcinoom;
• Herpesviridae (humaan herpesvirus 8) stelt bloot aan de ziekte van Kaposi en lymfomen;
• Hepadnaviridae (hepatitis B-virus) is vatbaar voor hepatocellulair carcinoom.