De meeste antibiotica die tegenwoordig op de markt verkrijgbaar zijn, stammen uit de jaren 80, de zogenaamde gouden eeuw van antibiotische therapie. We ervaren momenteel een enorme wanverhouding tussen de vraag naar nieuwe medicijnen en het aanbod ervan. Ondertussen is volgens de WHO het post-antibiotische tijdperk net begonnen. We praten met prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Jaarlijks veroorzaken infecties met bacteriën die resistent zijn tegen antibiotica ca. 700 duizend. wereldwijde sterfgevallen
- "Onjuist en overmatig gebruik van antibiotica zorgde ervoor dat het percentage resistente stammen geleidelijk toenam en sinds het einde van de vorige eeuw een lawinekarakter kreeg" - zegt prof. Waleria Hryniewicz
- Zweedse wetenschappers van bacteriën die van groot belang zijn bij menselijke infecties, zoals Pseudomonas aeruginosa en Salmonella enterica, hebben onlangs het zogenaamde gar-gen ontdekt, dat resistentie bepaalt tegen een van de nieuwste antibiotica - plasomycine
- Volgens prof. Hryniewicz in Polen is het grootste probleem op het gebied van infectiegeneeskunde New Delhi-type carbapenemase (NDM) evenals KPC en OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Het lijkt erop dat we tegen bacteriën racen. Enerzijds introduceren we een nieuwe generatie antibiotica met een steeds breder werkingsspectrum, anderzijds worden steeds meer micro-organismen er resistent tegen …
Prof Waleria Hryniewicz: Helaas wordt deze race gewonnen door bacteriën, wat het begin zou kunnen betekenen van een post-antibioticumtijdperk voor medicijnen. De term werd voor het eerst gebruikt in het "Report on Antibiotic Resistance", gepubliceerd door de WHO in 2014. Het document benadrukt dat: nu kunnen zelfs milde infecties dodelijk zijn en het is geen apocalyptische fantasie, maar een echt beeld.
Alleen al in de Europese Unie waren er in 2015 33 arbeidsplaatsen en 2200 sterfgevallen als gevolg van infecties met multiresistente micro-organismen waarvoor geen effectieve therapie beschikbaar was. In Polen wordt het aantal van dergelijke gevallen geschat op ongeveer XNUMX. Onlangs meldde het American Center for Infection Prevention and Control (CDC) in Atlanta echter dat in de VS als gevolg van soortgelijke infecties om de 15 minuten. de patiënt overlijdt. Volgens de schattingen van de auteurs van het rapport opgesteld door het team van de eminente Britse econoom J. O'Neill, veroorzaken elk jaar in de wereld antibioticaresistente infecties ongeveer. 700 duizend. sterfgevallen.
- Lees ook: De antibiotica werken niet meer. Zijn er binnenkort geen medicijnen voor superbacteriën?
Hoe verklaren wetenschappers de crisis van antibiotica?
De rijkdom van deze groep drugs verlaagde onze waakzaamheid. In de meeste gevallen werden resistente stammen geïsoleerd met de introductie van een nieuw antibioticum, maar dit fenomeen was aanvankelijk marginaal. Maar het betekende dat de microben wisten hoe ze zichzelf moesten verdedigen. Door oneigenlijk en overmatig gebruik van antibiotica nam het percentage resistente stammen geleidelijk toe en kreeg het sinds het einde van de vorige eeuw een lawineachtig karakter.. Ondertussen kwamen er sporadisch nieuwe antibiotica bij, waardoor er een enorme wanverhouding was tussen de vraag, dus de vraag naar nieuwe medicijnen, en het aanbod. Als er niet onmiddellijk passende maatregelen worden genomen, kan het wereldwijde aantal sterfgevallen als gevolg van antibioticaresistentie tegen 2050 jaar oplopen tot wel 10 miljoen per jaar.
Waarom is overmatig gebruik van antibiotica schadelijk?
We moeten deze kwestie in ten minste drie aspecten aanpakken. De eerste houdt rechtstreeks verband met de werking van een antibioticum op mensen. Onthoud dat elk medicijn bijwerkingen kan veroorzaken. Ze kunnen mild zijn, bijv. misselijkheid, zich slechter voelen, maar ze kunnen ook levensbedreigende reacties veroorzaken, zoals anafylactische shock, acute leverbeschadiging of hartproblemen.
Bovendien verstoort het antibioticum onze natuurlijke bacteriële flora, die, door het biologisch evenwicht te bewaken, de overmatige vermenigvuldiging van schadelijke micro-organismen (bijv. Clostridioides difficile, schimmels), inclusief die welke resistent zijn tegen antibiotica, voorkomt.
Het derde negatieve effect van het nemen van antibiotica is het ontstaan van resistentie onder onze zogenaamde normale, vriendelijke flora die het kan doorgeven aan bacteriën die ernstige infecties kunnen veroorzaken. We weten dat pneumokokkenresistentie tegen penicilline - een belangrijke veroorzaker van menselijke infecties - afkomstig was van orale streptokokken, die we allemaal gemeen hebben zonder ons te schaden. Aan de andere kant vormt infectie met resistente pneumokokkenziekte een ernstig therapeutisch en epidemiologisch probleem. Er zijn veel voorbeelden van interspecifieke overdracht van resistentiegenen, en hoe meer antibiotica we gebruiken, hoe efficiënter dit proces is.
- Lees ook: Veelgebruikte antibiotica kunnen hartproblemen veroorzaken
Hoe ontwikkelen bacteriën resistentie tegen veelgebruikte antibiotica, en hoeveel bedreiging vormt dit voor ons?
De mechanismen van antibioticaresistentie in de natuur bestaan al eeuwen, zelfs voordat ze voor medicijnen werden ontdekt. Micro-organismen die antibiotica produceren, moeten zich tegen de effecten ervan verdedigen en om niet aan hun eigen product te overlijden, hebben ze resistentiegenen. Bovendien zijn ze in staat om bestaande fysiologische mechanismen te gebruiken om antibiotica te bestrijden: om nieuwe structuren te creëren die overleving mogelijk maken, en ook om alternatieve biochemische routes te initiëren als het medicijn op natuurlijke wijze wordt geblokkeerd.
Ze activeren verschillende verdedigingsstrategieën, bijv. pompen het antibioticum eruit, voorkomen dat het de cel binnendringt of deactiveren het met verschillende modificerende of hydrolyserende enzymen. Een uitstekend voorbeeld zijn de zeer wijdverbreide bèta-lactamasen die de belangrijkste groepen antibiotica hydrolyseren, zoals penicillines, cefalosporines of carbapenems.
Het is bewezen dat de mate van opkomst en verspreiding van resistente bacteriën hangt af van het niveau en patroon van antibioticagebruik. In landen met een restrictief antibioticabeleid wordt de resistentie op een laag niveau gehouden. Deze groep omvat bijvoorbeeld de Scandinavische landen.
Wat betekent de term "superbugs"?
Bacteriën zijn multi-antibioticaresistent, dat wil zeggen dat ze niet vatbaar zijn voor eerstelijns- of zelfs tweedelijnsgeneesmiddelen, dat wil zeggen de meest effectieve en veiligste, vaak resistent tegen alle beschikbare geneesmiddelen. De term werd oorspronkelijk toegepast op methicilline en vancomycine ongevoelige multibiotic-resistente stammen van Staphylococcus aureus. Momenteel wordt het gebruikt om stammen van verschillende soorten te beschrijven die multi-antibioticaresistentie vertonen.
En de alarmpathogenen?
De alarmpathogenen zijn superbacteriën en hun aantal neemt voortdurend toe. Als ze bij een patiënt worden gedetecteerd, moet een alarm worden geactiveerd en moeten bijzonder beperkende maatregelen worden genomen om verdere verspreiding ervan te voorkomen. Waarschuwingspathogenen vormen tegenwoordig een van de grootste medische uitdagingenDit is zowel te wijten aan significante beperkingen van therapeutische mogelijkheden als aan toegenomen epidemische kenmerken.
Betrouwbare microbiologische diagnostiek, goed functionerende infectiebestrijdingsteams en epidemiologische diensten spelen een grote rol bij het beperken van de verspreiding van deze stammen. Drie jaar geleden verdeelde de WHO op basis van een analyse van antibioticaresistentie in de lidstaten multiresistente bacteriesoorten in drie groepen, afhankelijk van de urgentie van introductie van nieuwe effectieve antibiotica.
De uiterst belangrijke groep omvat darmsticks, zoals Klebsiella pneumoniae en Escherichia coli, en Acinetobacter baumannii en Pseudomonas aeruginosa, die in toenemende mate resistent zijn tegen medicijnen als laatste redmiddel. Er is ook een mycobacterium tuberculosis die resistent is tegen rifampicine. De volgende twee groepen omvatten onder meer multiresistente stafylokokken, Helicobacter pylori, gonokokken en Salmonella spp. en pneumokokken.
De informatie die de bacteriën die verantwoordelijk zijn voor infecties buiten het ziekenhuis staan op deze lijst. De brede antibioticaresistentie van deze pathogenen kan betekenen dat geïnfecteerde patiënten moeten worden doorverwezen voor behandeling in het ziekenhuis. Zelfs in medische instellingen is de keuze voor effectieve therapie echter beperkt. De Amerikanen rekenden gonokokken tot de eerste groep, niet alleen vanwege hun multiresistentie, maar ook vanwege hun uiterst effectieve verspreidingspad. Dus, behandelen we binnenkort gonorroe in het ziekenhuis?
- Lees ook: Ernstige seksueel overdraagbare aandoeningen
Zweedse wetenschappers hebben in India bacteriën ontdekt die een antibioticumresistentiegen bevatten, het zogenaamde gen gar. Wat is het en hoe kunnen we deze kennis gebruiken?
De detectie van een nieuw gar-gen hangt samen met de ontwikkeling van de zogenaamde milieumetagenomics, dwz de studie van al het DNA dat is verkregen uit natuurlijke omgevingen, waardoor we ook micro-organismen kunnen identificeren die we niet in een laboratorium kunnen kweken. De ontdekking van het gar-gen is zeer verontrustend omdat het resistentie tegen een van de nieuwste antibiotica bepaalt - plazomycine – vorig jaar ingeschreven.
Er werden hoge verwachtingen gesteld omdat het zeer actief was tegen bacteriestammen die resistent waren tegen de oudere geneesmiddelen in deze groep (gentamicine en amikacine). Een ander slecht nieuws is dat dit gen zich bevindt op een mobiel genetisch element, een integron genaamd, en dat het zich horizontaal, en dus zeer efficiënt, kan verspreiden tussen verschillende bacteriesoorten, zelfs in de aanwezigheid van plasomycine.
Het gar-gen is geïsoleerd uit bacteriën die van groot belang zijn bij menselijke infecties, zoals Pseudomonas aeruginosa en Salmonella enterica. Onderzoek in India betrof materiaal verzameld van de bodem van een rivier waarop rioolwater werd geloosd. Ze toonden de wijdverbreide verspreiding van resistentiegenen in het milieu door onverantwoorde menselijke activiteiten. Daarom overweegt een aantal landen al om afvalwater te desinfecteren voordat het in het milieu terechtkomt. Zweedse onderzoekers benadrukken ook het belang van het detecteren van resistentiegenen in het milieu in de beginfase van de introductie van een nieuw antibioticum, en zelfs voordat ze door micro-organismen worden verworven.
- Lees verder: Wetenschappers van de Universiteit van Göteborg hebben opgemerkt dat een voorheen onbekend gen voor antibioticaresistentie zich heeft verspreid
Het lijkt erop dat we - net als bij virussen - voorzichtig moeten zijn met het doorbreken van ecologische barrières en intercontinentaal toerisme.
Niet alleen toerisme, maar ook diverse natuurrampen zoals aardbevingen, tsunami's en oorlogen. Als het gaat om het doorbreken van de ecologische barrière door bacteriën, is een goed voorbeeld de snelle toename van de aanwezigheid van Acinetobacter baumannii in onze klimaatzone.
Het heeft te maken met de Eerste Golfoorlog, van waaruit het hoogstwaarschijnlijk door terugkerende soldaten naar Europa en de VS is gebracht. Hij vond er uitstekende levensomstandigheden, vooral in de context van de opwarming van de aarde. Het is een micro-organisme in de omgeving, en daarom begiftigd met veel verschillende mechanismen die het mogelijk maken om te overleven en zich te vermenigvuldigen. Dit zijn bijvoorbeeld resistentie tegen antibiotica, tegen zouten, waaronder zware metalen, en tegen overleven in omstandigheden met een hoge luchtvochtigheid. Acinetobacter baumannii is een van de ernstigste problemen van nosocomiale infecties in de wereld van vandaag.
Ik wil echter bijzondere aandacht besteden aan de epidemie, of liever een pandemie, die vaak aan onze aandacht ontsnapt. Het is zowel de verspreiding van multiresistente bacteriestammen als de horizontale verspreiding van resistentiedeterminanten (genen). Resistentie ontstaat door mutaties in chromosomaal DNA, maar wordt ook verworven dankzij de horizontale overdracht van resistentiegenen, bijvoorbeeld op transposons en conjugatieplasmiden, en het verwerven van resistentie als gevolg van genetische transformatie. Het is vooral effectief in omgevingen waar antibiotica op grote schaal worden gebruikt en misbruikt.
Wat betreft de bijdrage van toerisme en lange reizen aan de verspreiding van resistentie, is de meest spectaculaire de verspreiding van stammen van darmstaven die carbapenemases produceren die in staat zijn alle bètalactamantibiotica te hydrolyseren, inclusief carbapenems, een groep geneesmiddelen die bijzonder belangrijk is bij de behandeling van ernstige infecties.
In Polen is de meest voorkomende carbapenemase van het NewDelhi-type (NDM), evenals KPC en OXA-48. Ze zijn waarschijnlijk vanuit respectievelijk India, de VS en Noord-Afrika naar ons toe gebracht. Deze stammen hebben ook genen voor resistentie tegen een aantal andere antibiotica, die de therapeutische mogelijkheden aanzienlijk beperken en ze classificeren als alarmpathogenen. Dit is zeker het ernstigste probleem op het gebied van infectiegeneeskunde in Polen, en het aantal gevallen van infecties en dragers dat is bevestigd door het Nationaal Referentiecentrum voor Antimicrobiële Gevoeligheid heeft al meer dan 10 overschreden.
- Lees verder: In Polen is er een lawine van mensen die besmet zijn met de dodelijke New Delhi-bacterie. De meeste antibiotica werken niet voor haar
Volgens de medische literatuur wordt meer dan de helft van de patiënten niet gered van bloedinfecties veroorzaakt door de darmbacillen die carbapenemasen produceren. Hoewel er nieuwe antibiotica zijn geïntroduceerd die actief zijn tegen carbapenemase-producerende stammen, hebben we nog steeds geen antibioticum dat effectief is bij de behandeling van NDM.
Er zijn verschillende onderzoeken gepubliceerd waaruit blijkt dat: ons spijsverteringskanaal wordt gemakkelijk gekoloniseerd met lokale micro-organismen tijdens intercontinentale reizen. Als daar resistente bacteriën veel voorkomen, importeren we ze naar waar we wonen en blijven ze enkele weken bij ons. Bovendien is er een verhoogd risico op verspreiding als we antibiotica gebruiken die er resistent voor zijn.
Veel van de resistentiegenen die zijn geïdentificeerd in de bacteriën die verantwoordelijk zijn voor menselijke infecties, zijn afgeleid van omgevings- en zoönotische micro-organismen. Zo is onlangs een pandemie beschreven van een plasmide met het colistineresistentiegen (mcr-1) dat zich binnen een jaar heeft verspreid in Enterobacterale-stammen op vijf continenten. Het werd oorspronkelijk geïsoleerd uit varkens in China, daarna in pluimvee en voedselproducten.
De laatste tijd is er veel gesproken over halicine, een antibioticum dat is uitgevonden door kunstmatige intelligentie. Vervangen computers effectief mensen bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen?
Zoeken naar medicijnen met de verwachte eigenschappen met behulp van kunstmatige intelligentie lijkt niet alleen interessant, maar ook zeer wenselijk. Misschien zou dit je een kans geven om de ideale medicijnen te krijgen? Antibiotica die geen enkel micro-organisme kan weerstaan? Met behulp van de gemaakte computermodellen is het mogelijk om in korte tijd miljoenen chemische verbindingen te testen en de meest veelbelovende te selecteren in termen van antibacteriële activiteit.
Zo'n "ontdekt" het nieuwe antibioticum is halicine, dat zijn naam dankt aan de HAL 9000-computer uit de film "2001: A Space Odyssey". Studies naar zijn in vitro activiteit tegen de multiresistente Acinetobacter baumannii-stam zijn optimistisch, maar het werkt niet tegen Pseudomonas aeruginosa - een ander belangrijk ziekenhuispathogeen. We zien steeds meer voorstellen voor potentiële medicijnen die zijn verkregen met de bovenstaande methode, waardoor de eerste fase van hun ontwikkeling kan worden verkort. Helaas moeten er nog steeds dier- en mensstudies worden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van de nieuwe geneesmiddelen onder reële infectieomstandigheden te bepalen.
- Lees ook: Het is gemakkelijk om de ziekte te krijgen... in een ziekenhuis. Waar kun je besmet mee raken?
Zullen we de taak om nieuwe antibiotica te maken in de toekomst dus toevertrouwen aan goed geprogrammeerde computers?
Dit gebeurt al gedeeltelijk. We hebben enorme bibliotheken van diverse verbindingen met bekende eigenschappen en werkingsmechanismen. We weten welke concentratie ze, afhankelijk van de dosis, in de weefsels bereiken. We kennen hun chemische, fysische en biologische kenmerken, inclusief toxiciteit. In het geval van antimicrobiële geneesmiddelen moeten we ernaar streven om de biologische kenmerken van het micro-organisme waarvoor we een effectief medicijn willen ontwikkelen, grondig te begrijpen. We moeten het mechanisme kennen dat laesies en virulentiefactoren veroorzaakt.
Als een toxine bijvoorbeeld verantwoordelijk is voor uw symptomen, moet het medicijn de productie ervan onderdrukken. In het geval van bacteriën die resistent zijn tegen meerdere antibiotica, is het noodzakelijk om de mechanismen van resistentie te leren kennen, en als ze het gevolg zijn van de productie van een enzym dat het antibioticum hydrolyseert, zoeken we naar de remmers ervan. Wanneer een receptorverandering het weerstandsmechanisme creëert, moeten we er een vinden die er affiniteit voor heeft.
Misschien moeten we ook technologieën ontwikkelen voor het ontwerpen van 'op maat gemaakte' antibiotica, afgestemd op de behoeften van specifieke mensen of op specifieke bacteriestammen?
Het zou mooi zijn, maar … op dit moment, in de eerste fase van de behandeling van een infectie, weten we meestal niet de etiologische factor (die de ziekte veroorzaakt), dus starten we de therapie met een medicijn met een breed werkingsspectrum. Eén bacteriesoort is meestal verantwoordelijk voor veel ziekten die voorkomen in verschillende weefsels van verschillende systemen. Laten we als voorbeeld de gouden stafylokokken nemen, die onder andere huidinfecties, longontsteking, sepsis veroorzaakt. Maar ook pyogene streptokokken en Escherichia coli zijn verantwoordelijk voor dezelfde infecties.
Pas na ontvangst van het kweekresultaat van het microbiologisch laboratorium, dat niet alleen zal vertellen welk micro-organisme de infectie heeft veroorzaakt, maar ook hoe de gevoeligheid voor geneesmiddelen eruitziet, kunt u een antibioticum kiezen dat is "afgestemd" op uw behoeften. Merk ook op dat een infectie veroorzaakt door dezelfde ziekteverwekker elders in ons lichaam kan een ander medicijn vereisenomdat de effectiviteit van de therapie afhangt van de concentratie op de plaats van infectie en natuurlijk de gevoeligheid van de etiologische factor. We hebben dringend nieuwe antibiotica nodig, zowel breedspectrum, wanneer de etiologische factor onbekend is (empirische therapie) als smal, wanneer we al een microbiologisch testresultaat hebben (gerichte therapie).
Hoe zit het met onderzoek naar gepersonaliseerde probiotica die ons microbioom adequaat zullen beschermen?
Tot nu toe hebben we geen probiotica kunnen construeren met de gewenste eigenschappen, we weten nog te weinig over ons microbioom en zijn imago in gezondheid en ziekte. Het is extreem divers, gecompliceerd en de methoden van klassieke veredeling stellen ons niet in staat om het volledig te begrijpen. Ik hoop dat de steeds vaker uitgevoerde metagenomische studies van het maag-darmkanaal belangrijke informatie zullen opleveren die gerichte remediërende interventies binnen het microbioom mogelijk zal maken.
Misschien moet u ook nadenken over andere behandelingsopties voor bacteriële infecties die antibiotica elimineren?
We moeten niet vergeten dat de moderne definitie van een antibioticum verschilt van de oorspronkelijke, dwz alleen het product van microbieel metabolisme. Om het makkelijker te maken, Momenteel beschouwen we antibiotica als alle antibacteriële geneesmiddelen, inclusief synthetische, zoals linezolid of fluoroquinolonen. We zijn op zoek naar de antibacteriële eigenschappen van geneesmiddelen die bij andere ziekten worden gebruikt. De vraag rijst echter: moet u afstand doen van hun voorziening in de oorspronkelijke indicaties? Als dat niet het geval is, zullen we waarschijnlijk snel weerstand tegen hen opwekken.
Er zijn veel discussies en onderzoeken geweest over een andere benadering van de bestrijding van infecties dan voorheen. De meest effectieve manier is natuurlijk om vaccins te ontwikkelen. Met zo'n grote verscheidenheid aan microben is dit echter niet mogelijk vanwege de beperkingen van onze kennis van pathogene mechanismen, evenals om technische en kosteneffectieve redenen. We streven ernaar hun pathogeniteit te verminderen, bijvoorbeeld door de productie van toxines en enzymen die belangrijk zijn bij de pathogenese van infectie te beperken of door hen de mogelijkheid van weefselkolonisatie te ontnemen, wat meestal het eerste stadium van infectie is. We willen dat ze vreedzaam met ons samenleven.
____________________
Prof. dr. hab. med. Waleria Hryniewicz is specialist op het gebied van medische microbiologie. Ze leidde de afdeling Epidemiologie en Klinische Microbiologie van het National Medicines Institute. Ze is voorzitter van het Nationaal Antibioticabeschermingsprogramma en tot 2018 landelijk adviseur op het gebied van medische microbiologie.
De redactie raadt aan:
- De mensheid heeft de pandemie van het coronavirus alleen verdiend - een interview met prof. Waleria Hryniewicz
- Kanker in elk gezin. Interview met prof. Szczylik
- Man bij de dokter. Interview met Dr. Ewa Kempisty-Jeznach, MD